Ứng cử viên thuốc mới mang đến một bước tiến lớn trong điều trị bệnh tiểu đường

Thử nghiệm trên đảo tụy của người và chuột cô lập, nuôi cấy tế bào chuột và chuột và mô hình động vật của cả bệnh tiểu đường Loại 1 và Loại 2, thuốc thử nghiệm đã cải thiện đáng kể bốn đặc điểm bất lợi của bệnh tiểu đường: tăng đường huyết, được gọi là lượng đường trong máu cao ; tăng glucose huyết, tăng hormone glucagon chống lại tác dụng của insulin, thúc đẩy sản xuất glucose và tăng glucose trong máu; gan sản xuất quá nhiều glucose; và gan nhiễm mỡ, được gọi là gan nhiễm mỡ.

Ứng cử viên thuốc SRI-37330 là một phân tử nhỏ không độc hại, có hiệu quả giải cứu những con chuột khỏi bệnh tiểu đường do streptozotocin và béo phì gây ra và cải thiện cân bằng nội môi glucose.

Một nghiên cứu được công bố trên tạp chí Cell Metabolism mô tả các đặc tính chống bệnh tiểu đường mạnh mẽ của hợp chất hóa học mới được thiết kế này. Các nhà nghiên cứu, dẫn đầu bởi Anath Shalev, MD, Giám đốc Trung tâm Tiểu đường Toàn diện của UAB, cho biết "so với các liệu pháp điều trị bệnh tiểu đường hiện có, hợp chất này có thể cung cấp một cách tiếp cận khác biệt, hiệu quả và có lợi cao để điều trị bệnh tiểu đường."
SRI-37330 được phát hiện qua hai thập kỷ nghiên cứu của Shalev, tiếp theo là sàng lọc thông lượng cao đối với 300.000 hợp chất và tối ưu hóa dược phẩm rộng rãi tại Southern Research, có trụ sở chính tại Birmingham.

Bệnh tiểu đường là một căn bệnh ảnh hưởng đến hai loại hormone -; insulin và glucagon. Ở những người khỏe mạnh, insulin giúp tế bào hấp thụ glucose từ máu khi lượng glucose cao, và glucagon giúp gan giải phóng glucose vào máu khi lượng glucose thấp. Trong bệnh tiểu đường, sự giải phóng insulin bị giảm đi, sự nhạy cảm của tế bào với insulin có thể giảm và giải phóng glucagon quá mức. Điều này có thể gây ra một vòng luẩn quẩn làm tăng lượng đường huyết.

SRI-37330 dường như hoạt động có lợi trên các đảo nhỏ của tuyến tụy, nơi sản xuất hai loại hormone này và cả ở gan.

Bệnh tiểu đường ảnh hưởng đến 425 triệu người trên thế giới và hơn 30 triệu ở Hoa Kỳ. Đây là một dịch bệnh đang gia tăng, với 1,5 triệu người Mỹ mới được chẩn đoán mỗi năm. Các nghiên cứu tiền lâm sàng do Shalev dẫn đầu cho thấy loại thuốc tiềm năng SRI-37330 có thể có lợi ở cả bệnh tiểu đường Loại 1 và Loại 2, bao gồm cả những người gầy và béo phì. Ngoài ra, bệnh tiểu đường dường như là một bệnh đồng mắc đáng kể trong đại dịch COVID-19 hiện nay.

80 triệu người ở Hoa Kỳ bị tiền tiểu đường cũng có thể được hưởng lợi từ loại thuốc tiềm năng. Hơn nữa, hiệu quả của SRI-37330 trong việc giảm gan nhiễm mỡ ở chuột cho thấy nó có thể có tiềm năng điều trị bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu , bệnh ảnh hưởng đến khoảng 100 triệu người ở Hoa Kỳ và 1 tỷ người trên toàn thế giới.

Con đường khám phá ra SRI-37330 bắt đầu cách đây 18 năm khi Shalev và các đồng nghiệp xác định được protein TXNIP -; phát âm là "tix-nip" -; là gen tạo ra glucose hàng đầu ở các đảo nhỏ của con người, là các nhóm tế bào trong tuyến tụy sản xuất insulin và glucagon. Tiếp theo là nghiên cứu của họ cho thấy TXNIP ảnh hưởng tiêu cực đến chức năng và sự sống còn của tiểu đảo, cho thấy TXNIP có thể đóng một vai trò bất lợi quan trọng trong bệnh tiểu đường.

Trong nghiên cứu trước đó, Shalev và các đồng nghiệp cũng chỉ ra rằng TXNIP đã tăng lên ở các mô hình chuột khác nhau bị tiểu đường và ở các đảo nhỏ ở người bị tiểu đường, và việc xóa bỏ gen TXNIP đã bảo vệ chuột khỏi bệnh tiểu đường và có tác dụng có lợi đối với sinh học đảo tụy. Nhìn chung, những dữ liệu này gợi ý rằng việc tìm kiếm chất ức chế TXNIP có thể cung cấp một cách tiếp cận mới để điều trị bệnh tiểu đường.
Nghiên cứu chi tiết Một số chi tiết của nghiên cứu hiện tại -; trong đó bao gồm 10 năm làm việc -; liên quan đến tác dụng ức chế của SRI-37330 trên gen TXNIP. SRI-37330 ức chế 70% hoạt động của promoter TXNIP và nó cho thấy sự ức chế mRNA và protein TXNIP phụ thuộc vào liều lượng.

Trình tự RNA của các đảo nhỏ tuyến tụy của con người được phân lập được điều trị bằng SRI-37330 cho thấy rằng tín hiệu TXNIP đã bị ức chế như đã được chứng minh bởi một số gen điều hòa và điều chỉnh giảm. Nó tiếp tục cho thấy rằng SRI-37330 ức chế đặc biệt TXNIP, nhưng không ức chế các thành viên khác của họ arrestin hoặc phiên mã chung. Điều quan trọng là, phòng thí nghiệm Shalev trước đây đã chỉ ra rằng sự ức chế không đặc hiệu của tín hiệu TXNIP bởi verapamil chẹn kênh canxi có tác dụng có lợi ở những đối tượng người mắc bệnh tiểu đường loại 1 mới khởi phát, cho thấy rằng phương pháp này có thể dịch được.

Lưu ý, SRI-37330 có hiệu quả trong việc giảm TXNIP trong phạm vi nano, có sinh khả dụng qua đường uống là 95%, không có độc tính tế bào trong ống nghiệm và không có độc tính ở chuột, ngay cả ở liều cao hơn gấp 10 lần so với liều điều trị của nó, và đã được thử nghiệm âm tính trong các xét nghiệm về khả năng gây đột biến gen Ames, ức chế CYP450, ức chế hERG và Eurofins SafetyScreen cho các trách nhiệm ngoài mục tiêu, bao gồm không ức chế kênh canxi.

Đáng chú ý, việc bổ sung SRI-37330 vào nước uống của chuột db / db mắc bệnh tiểu đường béo phì, một mô hình của bệnh tiểu đường loại 2 nặng, đã dẫn đến việc bình thường hóa lượng đường trong máu của chúng trong vài ngày. Tương tự, SRI-37330 cũng bảo vệ chuột khỏi bệnh tiểu đường do streptozotocin gây ra, một mô hình của bệnh tiểu đường loại 1. Đáng chú ý, SRI-37330 thậm chí còn kiểm soát đường huyết tốt hơn hai trong số các loại thuốc chống tiểu đường đường uống hàng đầu, metformin và empagliflozin.

"Cùng với thực tế là SRI-37330 cũng có hiệu quả sau khi khởi phát bệnh tiểu đường rõ ràng, cũng như khi chỉ cần dùng liều hai lần một ngày bằng đường miệng, đặc biệt hứa hẹn và làm tăng khả năng rằng SRI-37330 cuối cùng có thể dẫn đến nhiều- Shalev nói. Đáng ngạc nhiên là SRI-37330 làm giảm mức đường huyết chủ yếu thông qua việc giảm mức glucagon huyết thanh và ức chế sản xuất đường cơ bản từ gan. Phương thức hoạt động này rất khác so với phương thức hoạt động của các loại thuốc chống tiểu đường đang được sử dụng.

Mặc dù SRI-37330 làm giảm giải phóng glucagon từ đảo tụy và giảm sản xuất glucose của gan, chất ức chế này không gây ra bất kỳ sự cố đường huyết thấp nào hoặc tạo ra trách nhiệm hạ đường huyết ở chuột, ngay cả trong trường hợp hạ đường huyết do insulin.

Trong một kết quả đáng ngạc nhiên khác -; và trái ngược với những nỗ lực trước đây để ức chế chức năng glucagon để điều trị bệnh tiểu đường -; chất ức chế cải thiện đáng kể tình trạng gan nhiễm mỡ nghiêm trọng được quan sát thấy ở chuột db / db đái tháo đường béo phì. “Điều này làm tăng khả năng hấp dẫn”, Shalev nói, “SRI-37330 cũng có thể có lợi trong bối cảnh bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, một biến chứng thường liên quan đến bệnh tiểu đường và / hoặc béo phì.

“Tóm lại,” Shalev nói, “các nghiên cứu của chúng tôi đã xác định được một loại quinazoline sulfonamide được thay thế mới, SRI-37330, có khả năng sinh học qua đường uống, có tính an toàn thuận lợi và ức chế sự biểu hiện và tín hiệu TXNIP ở chuột và đảo người, ức chế chức năng và bài tiết glucagon. , làm giảm sản xuất glucose ở gan và nhiễm mỡ gan, đồng thời thể hiện tác dụng chống bệnh tiểu đường mạnh mẽ trên các mô hình chuột mắc bệnh tiểu đường loại 1 và loại 2. "